作者：張洪濤（筆名“一節(jié)生姜”，賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院研究副教授，著有《吃什么呢？舌尖上的思考》、《如果舌尖能思考》）

很多病都可以打疫苗預(yù)防，比如天花、麻疹，甚至流感都有。

但是癌癥沒(méi)有。

雖然沒(méi)有癌癥疫苗，但是一些疫苗還是可以用來(lái)預(yù)防某些癌癥的。

比如人乳頭狀瘤病毒（HPV）疫苗，可以用來(lái)預(yù)防因?yàn)檫@病毒導(dǎo)致的宮頸癌、生殖器癌、頭頸癌等等。又比如乙肝疫苗，可以有效預(yù)防乙肝病毒的感染，減少與之相關(guān)的肝癌。

比起病毒、細(xì)菌，要把癌細(xì)胞拿來(lái)做疫苗，確實(shí)有難度，這其中的原因很復(fù)雜，但是有個(gè)科普版的簡(jiǎn)單解釋?zhuān)褪?strong>病毒、細(xì)菌都是異體的，而癌細(xì)胞都是自體的。面對(duì)用來(lái)消除異源體的免疫系統(tǒng)，癌細(xì)胞一直在套用一個(gè)口號(hào)：中國(guó)人不打中國(guó)人。

但是科學(xué)家一直沒(méi)有放棄對(duì)癌癥疫苗的研究，而且也在老鼠實(shí)驗(yàn)中取得了很多成功。

如果人是老鼠，那天下已經(jīng)無(wú)癌之憂(yōu)了。

可惜人類(lèi)不是老鼠。

前列腺癌疫苗：價(jià)格高昂，效果一般

2010年，第一個(gè)治療性癌癥疫苗Provenge獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，用來(lái)治療難治性前列腺癌。Provenge雖然有疫苗的稱(chēng)號(hào)，卻跟一般的疫苗不一樣，需要使用患者自身的免疫細(xì)胞來(lái)制造，所以其實(shí)是一種自體細(xì)胞免疫療法。

癌癥疫苗Provenge的logo

因?yàn)镻rovenge涉及自體細(xì)胞，需要保證細(xì)胞在體外激活、擴(kuò)增的過(guò)程中不會(huì)受到病毒、細(xì)菌的污染，所以這個(gè)前列腺癌疫苗的成本就有點(diǎn)高，一個(gè)療程需要十萬(wàn)美元左右。

但要命的其實(shí)還不是價(jià)格高，是效果不怎么樣。與安慰劑組相比，Provenge只能把患者的中位生存期延長(zhǎng)4.1個(gè)月（從21.7個(gè)月延長(zhǎng)到25.8個(gè)月）。

所以，這個(gè)疫苗盡管已被FDA批準(zhǔn)上市，但經(jīng)常處于有價(jià)無(wú)市的狀態(tài)，雖然年銷(xiāo)售額也曾達(dá)到幾億美金，但這都是每一個(gè)病人疫苗的天價(jià)撐起來(lái)的，而且遠(yuǎn)沒(méi)有達(dá)到年銷(xiāo)售40億美金的預(yù)期。

2014年，生產(chǎn)這個(gè)疫苗的公司終于宣布破產(chǎn)，被Valeant 公司以4.95億美金的價(jià)格收購(gòu)，但三年后又被轉(zhuǎn)手賣(mài)給了中國(guó)的三胞集團(tuán)，價(jià)格8.2億美金 。

這個(gè)疫苗藥物賣(mài)得不好，制造疫苗的公司就被買(mǎi)來(lái)賣(mài)去，亮點(diǎn)竟然是賣(mài)公司比賣(mài)藥還掙錢(qián)……

黑色素瘤疫苗：研究結(jié)果驚艷

2017年7月，這對(duì)于癌癥疫苗的研究來(lái)說(shuō)是一個(gè)好月子，因?yàn)橥黄凇蹲匀弧冯s志上，美國(guó)和德國(guó)的兩個(gè)團(tuán)隊(duì)同時(shí)發(fā)表了論文，報(bào)道了針對(duì)黑色素瘤的“個(gè)性化疫苗”臨床試驗(yàn)：兩個(gè)試驗(yàn)的制備疫苗的方法不同，但都取得重大突破。

• 在德國(guó)的臨床試驗(yàn)中，治療的13個(gè)中晚期黑色素瘤病人都是高復(fù)發(fā)的病人，在接種疫苗之前都是病情反反復(fù)復(fù)，復(fù)發(fā)以后都要接受手術(shù)切除癌變組織。在接種疫苗之后，病情復(fù)發(fā)率就大大降低了，其中8個(gè)病人在接種后1-2年的觀(guān)察期內(nèi)一直都沒(méi)有復(fù)發(fā)，另外5個(gè)病人在接種疫苗時(shí)或接種完很快就發(fā)現(xiàn)病情有復(fù)發(fā)，但是其中兩個(gè)病人對(duì)疫苗也產(chǎn)生應(yīng)答，病情出現(xiàn)好轉(zhuǎn)。所有病人中只有2例在觀(guān)察期內(nèi)死亡 。^（1）

• 在美國(guó)的臨床試驗(yàn)中，總共有6個(gè)病人，其中4個(gè)癌癥中期的病人接種疫苗后一直沒(méi)發(fā)生什么問(wèn)題，而2個(gè)晚期有轉(zhuǎn)移的病人接種后發(fā)生復(fù)發(fā)，但是使用PD1抗體免疫療法后，腫瘤也再次消失！^（2）

美國(guó)研究團(tuán)隊(duì)由Catherine Wu教授帶領(lǐng)

這么成功的試驗(yàn)，如果想要用一個(gè)詞來(lái)表達(dá)，那應(yīng)該是：中彩票！

為什么以前的癌癥疫苗臨床試驗(yàn)效果都不好，這次能那么轟動(dòng)？關(guān)鍵點(diǎn)是這兩個(gè)研究里都是用的“腫瘤新抗原”（tumor neoantigen）來(lái)做的疫苗。

關(guān)于什么是“腫瘤新抗原”，有一篇《抗癌個(gè)性化疫苗重大突破！到底是什么黑科技？》的文章，作者菠蘿用一副麻將牌就講得很清楚了。

以前選來(lái)做癌癥疫苗抗原的，一般都是癌細(xì)胞表面常見(jiàn)的腫瘤抗原，但效果都不好；現(xiàn)在的思路是用癌癥細(xì)胞突變出來(lái)的新的蛋白序列作為抗原，從而達(dá)到了驚艷的結(jié)果。

其實(shí)這也好理解，比如一個(gè)相親節(jié)目，臺(tái)上站有24個(gè)女嘉賓，如果流水般上來(lái)的男嘉賓都牽不走臺(tái)上的任何一個(gè)女嘉賓，那應(yīng)該可以考慮換一批女嘉賓了。

還有多久癌癥疫苗才能用來(lái)造福人類(lèi)？

引起轟動(dòng)的論文發(fā)表了，這些疫苗離正式用來(lái)治療病人還有多遠(yuǎn)？

首先，這兩個(gè)臨床試驗(yàn)都屬于早期的，連對(duì)照組都沒(méi)有，人數(shù)也太少，需要更大規(guī)模的試驗(yàn)才能證明治療效果。

從目前的結(jié)果看，雖然初步顯示的效果已經(jīng)很驚艷，但是有一些潛在的問(wèn)題也需要解決：

1. 疫苗制備的時(shí)間較長(zhǎng)

因?yàn)槭莻€(gè)性化的疫苗，需要先給病人的癌細(xì)胞基因測(cè)序，才能知道有什么樣的腫瘤新抗原，所以這就有一個(gè)時(shí)間差的問(wèn)題——病人不能在診斷出癌癥之后就馬上來(lái)一針疫苗。

目前的疫苗制備周期是三個(gè)月，對(duì)于一些病人來(lái)說(shuō)，三個(gè)月可能就把病情耽誤了。 比如那個(gè)相親節(jié)目，如果換一批女嘉賓需要三個(gè)月，觀(guān)眾就會(huì)等不起，所以要把這節(jié)目搞好，不但需要有一批備用的女嘉賓名單，還得需要很快能把這候補(bǔ)的女嘉賓招來(lái)。

2. 使用疫苗治療要注意“時(shí)機(jī)”

既然是個(gè)性化疫苗，就不可能預(yù)知到底什么腫瘤新抗原會(huì)發(fā)生，沒(méi)法提前打一針疫苗防止癌癥發(fā)生。不僅如此，在這兩個(gè)臨床試驗(yàn)中，病人都是先切除了腫瘤組織之后才打的疫苗，如果遇到不能手術(shù)切除的腫瘤，可能效果也不行。這是因?yàn)楸患せ畹拿庖呒?xì)胞和癌細(xì)胞的數(shù)量比例可以決定治療的效果，如果癌細(xì)胞太多，免疫細(xì)胞根本忙不過(guò)來(lái)殺敵，因此只有最大程度減少腫瘤細(xì)胞的負(fù)荷才會(huì)取得最好的效果。

3. 可以用疫苗來(lái)治療的癌癥種類(lèi)有限

這兩個(gè)臨床研究都是在黑色素瘤病人中進(jìn)行的。這絕對(duì)不是唱紅打黑的需要，純屬于撿軟柿子捏！

大家如果回看免疫治療用的PD-1抗體，最初也是在黑色素瘤里取得突破。目前的研究認(rèn)為，每個(gè)器官的癌細(xì)胞受到免疫系統(tǒng)的重視程度是不一樣的，有的是免疫細(xì)胞不太搭理的沙漠地帶，屬于“冷免疫”，而有的則是免疫細(xì)胞比較關(guān)注的地區(qū)，屬于“熱免疫”。黑色素瘤就屬于熱免疫，免疫細(xì)胞本來(lái)就多，一旦使用PD-1抗體等解除對(duì)免疫細(xì)胞的抑制，免疫T 細(xì)胞等就可以對(duì)癌癥細(xì)胞做出有效的攻擊。目前這用腫瘤新抗原來(lái)做的疫苗也起到的是同樣的作用，所以自然要選黑色素瘤來(lái)試手。

另外，目前的研究還認(rèn)為，之所以黑色素瘤等屬于“熱免疫”，是因?yàn)檫@些腫瘤／癌癥里基因突變發(fā)生的頻率比較高，也正是由于這些突變導(dǎo)致了腫瘤新抗原，才引來(lái)了大量的免疫細(xì)胞，所以如今在癌癥疫苗領(lǐng)域的進(jìn)展，其實(shí)也是因?yàn)镻D-1等癌癥免疫治療開(kāi)花后結(jié)的果。其他“熱免疫”腫瘤還包括：肺癌、膀胱癌等等。

4. 腫瘤新抗原的篩選仍需改進(jìn)

既然腫瘤新抗原是這兩個(gè)臨床試驗(yàn)的核心技術(shù)，怎么樣能夠篩選出高效的抗原就是癌癥疫苗的關(guān)鍵。因?yàn)槟[瘤里的突變成千上萬(wàn)，需要利用計(jì)算機(jī)軟件從中找出能被免疫細(xì)胞識(shí)別的特殊序列，但是目前的篩選分析程序還需改進(jìn)。在這兩個(gè)臨床試驗(yàn)里，篩選出來(lái)的腫瘤新抗原序列，只有大約60%能夠真正激活免疫細(xì)胞，幸虧每個(gè)病人同時(shí)給的都是10個(gè)抗原，否則必定是看不到那么好的效果。如果今后這篩選程序能優(yōu)化，癌癥疫苗就可以變得很強(qiáng)大，也許對(duì)于“冷免疫”的腫瘤都不是問(wèn)題了。

對(duì)于癌癥疫苗，大家都在“闌干掐遍等新紅”！不管怎樣，闌干掐遍之后，總算看到點(diǎn)癌癥疫苗的希望，希望以后雙手不用再掐闌干，用來(lái)鼓掌就行。

參考文獻(xiàn)

1：Personalized RNA mutanome vaccines mobilize poly-specific therapeutic immunity against cancer. Nature. 2017 Jul 5. doi: 10.1038/nature23003. [Epub ahead of print]

2：An immunogenic personal neoantigen vaccine for patients with melanoma. Nature. 2017 Jul 5. doi: 10.1038/nature22991. [Epub ahead of print]

圖片來(lái)源：123RF.com.cn圖庫(kù)

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