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春雨醫(yī)生

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靠疫苗來(lái)對(duì)抗癌癥,希望大嗎?丨張洪濤

7月28日

對(duì)于癌癥疫苗,大家都在“闌干掐遍等新紅”!不管怎樣,闌干掐遍之后,總算看到點(diǎn)癌癥疫苗的希望,希望以后雙手不用再掐闌干,用來(lái)鼓掌就行。

春雨醫(yī)生

作者:張洪濤(筆名“一節(jié)生姜”,賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院研究副教授,著有《吃什么呢?舌尖上的思考》、《如果舌尖能思考》)

很多病都可以打疫苗預(yù)防,比如天花、麻疹,甚至流感都有。

但是癌癥沒(méi)有。

雖然沒(méi)有癌癥疫苗,但是一些疫苗還是可以用來(lái)預(yù)防某些癌癥的。

比如人乳頭狀瘤病毒(HPV)疫苗,可以用來(lái)預(yù)防因?yàn)檫@病毒導(dǎo)致的宮頸癌、生殖器癌、頭頸癌等等。又比如乙肝疫苗,可以有效預(yù)防乙肝病毒的感染,減少與之相關(guān)的肝癌。

比起病毒、細(xì)菌,要把癌細(xì)胞拿來(lái)做疫苗,確實(shí)有難度,這其中的原因很復(fù)雜,但是有個(gè)科普版的簡(jiǎn)單解釋?zhuān)褪?strong>病毒、細(xì)菌都是異體的,而癌細(xì)胞都是自體的。面對(duì)用來(lái)消除異源體的免疫系統(tǒng),癌細(xì)胞一直在套用一個(gè)口號(hào):中國(guó)人不打中國(guó)人。

但是科學(xué)家一直沒(méi)有放棄對(duì)癌癥疫苗的研究,而且也在老鼠實(shí)驗(yàn)中取得了很多成功。

如果人是老鼠,那天下已經(jīng)無(wú)癌之憂(yōu)了。

可惜人類(lèi)不是老鼠。

前列腺癌疫苗:價(jià)格高昂,效果一般

2010年,第一個(gè)治療性癌癥疫苗Provenge獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn),用來(lái)治療難治性前列腺癌。Provenge雖然有疫苗的稱(chēng)號(hào),卻跟一般的疫苗不一樣,需要使用患者自身的免疫細(xì)胞來(lái)制造,所以其實(shí)是一種自體細(xì)胞免疫療法。

春雨醫(yī)生癌癥疫苗Provenge的logo

因?yàn)镻rovenge涉及自體細(xì)胞,需要保證細(xì)胞在體外激活、擴(kuò)增的過(guò)程中不會(huì)受到病毒、細(xì)菌的污染,所以這個(gè)前列腺癌疫苗的成本就有點(diǎn)高,一個(gè)療程需要十萬(wàn)美元左右。

但要命的其實(shí)還不是價(jià)格高,是效果不怎么樣。與安慰劑組相比,Provenge只能把患者的中位生存期延長(zhǎng)4.1個(gè)月(從21.7個(gè)月延長(zhǎng)到25.8個(gè)月)。

所以,這個(gè)疫苗盡管已被FDA批準(zhǔn)上市,但經(jīng)常處于有價(jià)無(wú)市的狀態(tài),雖然年銷(xiāo)售額也曾達(dá)到幾億美金,但這都是每一個(gè)病人疫苗的天價(jià)撐起來(lái)的,而且遠(yuǎn)沒(méi)有達(dá)到年銷(xiāo)售40億美金的預(yù)期。

2014年,生產(chǎn)這個(gè)疫苗的公司終于宣布破產(chǎn),被Valeant 公司以4.95億美金的價(jià)格收購(gòu),但三年后又被轉(zhuǎn)手賣(mài)給了中國(guó)的三胞集團(tuán),價(jià)格8.2億美金 。

這個(gè)疫苗藥物賣(mài)得不好,制造疫苗的公司就被買(mǎi)來(lái)賣(mài)去,亮點(diǎn)竟然是賣(mài)公司比賣(mài)藥還掙錢(qián)……

黑色素瘤疫苗:研究結(jié)果驚艷

2017年7月,這對(duì)于癌癥疫苗的研究來(lái)說(shuō)是一個(gè)好月子,因?yàn)橥黄凇蹲匀弧冯s志上,美國(guó)和德國(guó)的兩個(gè)團(tuán)隊(duì)同時(shí)發(fā)表了論文,報(bào)道了針對(duì)黑色素瘤的“個(gè)性化疫苗”臨床試驗(yàn):兩個(gè)試驗(yàn)的制備疫苗的方法不同,但都取得重大突破。

  • 在德國(guó)的臨床試驗(yàn)中,治療的13個(gè)中晚期黑色素瘤病人都是高復(fù)發(fā)的病人,在接種疫苗之前都是病情反反復(fù)復(fù),復(fù)發(fā)以后都要接受手術(shù)切除癌變組織。在接種疫苗之后,病情復(fù)發(fā)率就大大降低了,其中8個(gè)病人在接種后1-2年的觀(guān)察期內(nèi)一直都沒(méi)有復(fù)發(fā),另外5個(gè)病人在接種疫苗時(shí)或接種完很快就發(fā)現(xiàn)病情有復(fù)發(fā),但是其中兩個(gè)病人對(duì)疫苗也產(chǎn)生應(yīng)答,病情出現(xiàn)好轉(zhuǎn)。所有病人中只有2例在觀(guān)察期內(nèi)死亡 。(1)

  • 在美國(guó)的臨床試驗(yàn)中,總共有6個(gè)病人,其中4個(gè)癌癥中期的病人接種疫苗后一直沒(méi)發(fā)生什么問(wèn)題,而2個(gè)晚期有轉(zhuǎn)移的病人接種后發(fā)生復(fù)發(fā),但是使用PD1抗體免疫療法后,腫瘤也再次消失!(2)


春雨醫(yī)生美國(guó)研究團(tuán)隊(duì)由Catherine Wu教授帶領(lǐng)

這么成功的試驗(yàn),如果想要用一個(gè)詞來(lái)表達(dá),那應(yīng)該是:中彩票!

為什么以前的癌癥疫苗臨床試驗(yàn)效果都不好,這次能那么轟動(dòng)?關(guān)鍵點(diǎn)是這兩個(gè)研究里都是用的“腫瘤新抗原”(tumor neoantigen)來(lái)做的疫苗。

關(guān)于什么是“腫瘤新抗原”,有一篇《抗癌個(gè)性化疫苗重大突破!到底是什么黑科技?》的文章,作者菠蘿用一副麻將牌就講得很清楚了。

以前選來(lái)做癌癥疫苗抗原的,一般都是癌細(xì)胞表面常見(jiàn)的腫瘤抗原,但效果都不好;現(xiàn)在的思路是用癌癥細(xì)胞突變出來(lái)的新的蛋白序列作為抗原,從而達(dá)到了驚艷的結(jié)果。

其實(shí)這也好理解,比如一個(gè)相親節(jié)目,臺(tái)上站有24個(gè)女嘉賓,如果流水般上來(lái)的男嘉賓都牽不走臺(tái)上的任何一個(gè)女嘉賓,那應(yīng)該可以考慮換一批女嘉賓了。

還有多久癌癥疫苗才能用來(lái)造福人類(lèi)?

引起轟動(dòng)的論文發(fā)表了,這些疫苗離正式用來(lái)治療病人還有多遠(yuǎn)?

首先,這兩個(gè)臨床試驗(yàn)都屬于早期的,連對(duì)照組都沒(méi)有,人數(shù)也太少,需要更大規(guī)模的試驗(yàn)才能證明治療效果。

從目前的結(jié)果看,雖然初步顯示的效果已經(jīng)很驚艷,但是有一些潛在的問(wèn)題也需要解決:

1. 疫苗制備的時(shí)間較長(zhǎng)

因?yàn)槭莻€(gè)性化的疫苗,需要先給病人的癌細(xì)胞基因測(cè)序,才能知道有什么樣的腫瘤新抗原,所以這就有一個(gè)時(shí)間差的問(wèn)題——病人不能在診斷出癌癥之后就馬上來(lái)一針疫苗。

目前的疫苗制備周期是三個(gè)月,對(duì)于一些病人來(lái)說(shuō),三個(gè)月可能就把病情耽誤了。 比如那個(gè)相親節(jié)目,如果換一批女嘉賓需要三個(gè)月,觀(guān)眾就會(huì)等不起,所以要把這節(jié)目搞好,不但需要有一批備用的女嘉賓名單,還得需要很快能把這候補(bǔ)的女嘉賓招來(lái)。

2. 使用疫苗治療要注意“時(shí)機(jī)”

既然是個(gè)性化疫苗,就不可能預(yù)知到底什么腫瘤新抗原會(huì)發(fā)生,沒(méi)法提前打一針疫苗防止癌癥發(fā)生。不僅如此,在這兩個(gè)臨床試驗(yàn)中,病人都是先切除了腫瘤組織之后才打的疫苗,如果遇到不能手術(shù)切除的腫瘤,可能效果也不行。這是因?yàn)楸患せ畹拿庖呒?xì)胞和癌細(xì)胞的數(shù)量比例可以決定治療的效果,如果癌細(xì)胞太多,免疫細(xì)胞根本忙不過(guò)來(lái)殺敵,因此只有最大程度減少腫瘤細(xì)胞的負(fù)荷才會(huì)取得最好的效果。

3. 可以用疫苗來(lái)治療的癌癥種類(lèi)有限

這兩個(gè)臨床研究都是在黑色素瘤病人中進(jìn)行的。這絕對(duì)不是唱紅打黑的需要,純屬于撿軟柿子捏!

大家如果回看免疫治療用的PD-1抗體,最初也是在黑色素瘤里取得突破。目前的研究認(rèn)為,每個(gè)器官的癌細(xì)胞受到免疫系統(tǒng)的重視程度是不一樣的,有的是免疫細(xì)胞不太搭理的沙漠地帶,屬于“冷免疫”,而有的則是免疫細(xì)胞比較關(guān)注的地區(qū),屬于“熱免疫”。黑色素瘤就屬于熱免疫,免疫細(xì)胞本來(lái)就多,一旦使用PD-1抗體等解除對(duì)免疫細(xì)胞的抑制,免疫T 細(xì)胞等就可以對(duì)癌癥細(xì)胞做出有效的攻擊。目前這用腫瘤新抗原來(lái)做的疫苗也起到的是同樣的作用,所以自然要選黑色素瘤來(lái)試手。

另外,目前的研究還認(rèn)為,之所以黑色素瘤等屬于“熱免疫”,是因?yàn)檫@些腫瘤/癌癥里基因突變發(fā)生的頻率比較高,也正是由于這些突變導(dǎo)致了腫瘤新抗原,才引來(lái)了大量的免疫細(xì)胞,所以如今在癌癥疫苗領(lǐng)域的進(jìn)展,其實(shí)也是因?yàn)镻D-1等癌癥免疫治療開(kāi)花后結(jié)的果。其他“熱免疫”腫瘤還包括:肺癌、膀胱癌等等。

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4. 腫瘤新抗原的篩選仍需改進(jìn)

既然腫瘤新抗原是這兩個(gè)臨床試驗(yàn)的核心技術(shù),怎么樣能夠篩選出高效的抗原就是癌癥疫苗的關(guān)鍵。因?yàn)槟[瘤里的突變成千上萬(wàn),需要利用計(jì)算機(jī)軟件從中找出能被免疫細(xì)胞識(shí)別的特殊序列,但是目前的篩選分析程序還需改進(jìn)。在這兩個(gè)臨床試驗(yàn)里,篩選出來(lái)的腫瘤新抗原序列,只有大約60%能夠真正激活免疫細(xì)胞,幸虧每個(gè)病人同時(shí)給的都是10個(gè)抗原,否則必定是看不到那么好的效果。如果今后這篩選程序能優(yōu)化,癌癥疫苗就可以變得很強(qiáng)大,也許對(duì)于“冷免疫”的腫瘤都不是問(wèn)題了。

對(duì)于癌癥疫苗,大家都在“闌干掐遍等新紅”!不管怎樣,闌干掐遍之后,總算看到點(diǎn)癌癥疫苗的希望,希望以后雙手不用再掐闌干,用來(lái)鼓掌就行。

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參考文獻(xiàn)

1:Personalized RNA mutanome vaccines mobilize poly-specific therapeutic immunity against cancer. Nature. 2017 Jul 5. doi: 10.1038/nature23003. [Epub ahead of print]

2:An immunogenic personal neoantigen vaccine for patients with melanoma. Nature. 2017 Jul 5. doi: 10.1038/nature22991. [Epub ahead of print]

圖片來(lái)源:123RF.com.cn圖庫(kù)

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