最新批準(zhǔn)的治療癌癥的方法：CAR-T
10月20日
CAR-T技術(shù)，實(shí)際上就是用基因工程改造人體的免疫T細(xì)胞，讓T細(xì)胞能夠快速識(shí)別癌細(xì)胞。這種治療方法的在國(guó)外的臨川表現(xiàn)效果非常好，但是國(guó)內(nèi)尚未批準(zhǔn)。
作者：張洪濤，筆名“一節(jié)生姜”。賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院病理及實(shí)驗(yàn)醫(yī)藥系研究副教授，研究領(lǐng)域：癌癥的靶向治療以及免疫治療。著有科普讀物：《吃什么呢？——舌尖上的思考》，《如果舌尖能思考》。請(qǐng)點(diǎn)擊“閱讀原文”，到當(dāng)當(dāng)網(wǎng)圍觀《如果舌尖能思考》及電子版。
1. 春晚福娃娃
有人給自己定了一個(gè)小目標(biāo)：一個(gè)億。
也有人給自己定了小目標(biāo)：10萬(wàn)＋。這“10萬(wàn)＋”不是錢，是一篇微信文章的閱讀量。這個(gè)目標(biāo)其實(shí)一點(diǎn)都不小，某重點(diǎn)大學(xué)在職稱考核時(shí)，一份“10萬(wàn)+”的微信文章的份量已經(jīng)等同于在核心期刊發(fā)表的專業(yè)文章了。
但是要論點(diǎn)擊量和眼球的吸引力，誰(shuí)都比不上春晚。我查了一下，2012年的春晚有7.7億人收看。
為什么要特別說一下2012年的春晚？因?yàn)槟悄甏和淼拈_門福娃是只有5歲的鄧?guó)Q賀小朋友。
2013年春晚，鄧?guó)Q賀和妹妹鄧?guó)Q璐又表演了兒童節(jié)目《剪花花》，“銀剪剪，嚓嚓嚓，巧手手，剪花花。莫看娃兒不大大，你說剪啥就剪啥?！庇谑?，這對(duì)人見人愛的小兄妹便成為家喻戶曉的“春晚福娃娃”、“年畫娃娃”。
但是，2013年春晚剛過，鄧?guó)Q賀就被確診為白血病，并住院接受治療。在接受5次化療之后，鄧?guó)Q賀在8月康復(fù)出院病?？上У氖?，2015年4月，鄧?guó)Q賀的白血病復(fù)發(fā)，再也沒沒有救治過來，年僅8歲。
2. 地球另一邊的故事
地球的另一邊是美國(guó)。
2010年，同樣是5歲大的艾美麗（EmilyWhitehead ）也得了白血病。艾美麗得的這種白血病，本來相對(duì)來說是比較好治的，在美國(guó)90%都可以被治愈。但是，艾美麗屬于那不太幸運(yùn)的10%：兩輪化療后，因?yàn)橥炔砍霈F(xiàn)組織壞死，差點(diǎn)兒被截肢；而在治療一年多后，病情復(fù)發(fā)，再次接受化療之后，病情也沒有緩解，有醫(yī)生已經(jīng)建議進(jìn)行臨終關(guān)懷了。
但是艾美麗的父母沒有放棄，艾美麗也比較幸運(yùn)，雖然沒有趕上春晚，卻趕上了參加賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院（簡(jiǎn)稱賓大，UPenn）的一項(xiàng)新的臨床試驗(yàn)。那一年正好也是2012年，艾美麗7歲。
結(jié)果呢？艾美麗如今12歲了，身體內(nèi)早已檢測(cè)不到癌細(xì)胞，而且一直都檢測(cè)不到癌細(xì)胞。白血病治療后5年內(nèi)癌癥都沒有復(fù)發(fā)，就可以理直氣壯地宣布患者被治愈了。
這項(xiàng)新的治療技術(shù)全名叫嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫治療，簡(jiǎn)稱CAR-T，屬于免疫細(xì)胞治療。后來這項(xiàng)技術(shù)由諾華公司接手，繼續(xù)完成臨床研究。就在今年，賓大的這項(xiàng)技術(shù)被FDA批準(zhǔn)了，成為一種正式的癌癥治療方法。
3. 戰(zhàn)車制造者
?賓大主持這項(xiàng)研究的科學(xué)家叫Carl June，圈內(nèi)人給他取的中文名字叫“卡六爺”。
卡六爺本來是做艾滋病研究的，但是因?yàn)槠拮佑?996診斷出卵巢癌，并于2001年去世，卡六爺就把研究的重點(diǎn)轉(zhuǎn)到了癌癥。
當(dāng)然，要講CAR-T的成功，必須得講一講另一個(gè)同樣在賓大進(jìn)行、但是以失敗告終的臨床試驗(yàn)。1999年，患有鳥氨酸氨甲酰轉(zhuǎn)移酶缺乏癥(OTCD)的Jesse Gelsinger，來賓大參加了一個(gè)基因治療的臨床試驗(yàn)。Jesse得的這個(gè)罕見病，是蛋白質(zhì)代謝出了問題，有這病的人都不能吃蛋白質(zhì)食物，一般在5歲前就死亡。Jesse當(dāng)年已經(jīng)18歲了，能活到那么大，完全是靠著嚴(yán)格的食譜和藥物來維持生命。
既然是基因治療，就要接受一個(gè)正常的OTC基因，而這個(gè)正常的基因需要用腺病毒作為載體。1999年9月13日， Jesse注射了攜帶正常OTC基因的腺病毒載體，但是在幾小時(shí)后體征出現(xiàn)反常，當(dāng)夜高燒，次日凌晨神志不清。4天之后，Jesse死亡了。
因?yàn)檫@個(gè)試驗(yàn)的失敗，美國(guó)基因治療的研究立馬被打入冷宮。
但是，也正是因?yàn)檫@個(gè)失敗而且致命的試驗(yàn)，賓大的專家們意識(shí)到了一個(gè)問題：人體抵抗外物入侵的免疫反應(yīng)，會(huì)導(dǎo)致“細(xì)胞因子風(fēng)暴”，如果沒有解決這個(gè)問題的好辦法，很多治療將無(wú)法順利進(jìn)行。Jesse死亡的直接原因，就是這個(gè)“細(xì)胞因子風(fēng)暴”。
所以，當(dāng)艾美麗接受CAR-T治療的時(shí)候，和后來其他許許多多病人一樣，也都經(jīng)歷了“細(xì)胞因子風(fēng)暴”。但是，賓大已經(jīng)不是當(dāng)年的賓大，從當(dāng)年的失敗中，專家們已經(jīng)摸索出使用一個(gè)IL－6抗體藥物對(duì)付“細(xì)胞因子風(fēng)暴”的經(jīng)驗(yàn)，所以艾美麗成功地挺過了這個(gè)鬼門關(guān)。
在英文里，CART 這個(gè)單詞有小車的意思，比如超市里那些購(gòu)物車。但是，治療艾美麗的CAR-T應(yīng)該是沖向癌癥的戰(zhàn)車，而卡六爺，就是坐在這個(gè)戰(zhàn)車上的第一個(gè)撕破癌癥防線的戰(zhàn)斗士。
但是有一個(gè)問題，就是這“戰(zhàn)車”太貴，目前的細(xì)胞藥物的定價(jià)是五十萬(wàn)美元，這還不包括住院的花費(fèi)。不過，因?yàn)镃AR-T治療效果很不錯(cuò)，制藥公司準(zhǔn)備走“不好不要錢”的道路。
4. 不一樣的CAR-T
嚴(yán)格來說，雖然艾美麗和鄧?guó)Q賀都是白血病，但是他們得的卻不是同一個(gè)病。艾美麗是急性淋巴性白血?。ˋLL）， 而鄧?guó)Q賀是急性髓細(xì)胞白血病（AML），能夠治療艾美麗的CAR-T，并不能治療鄧?guó)Q賀。
這個(gè)CAR-T技術(shù)，實(shí)際上就是用基因工程改造人體的免疫T細(xì)胞，讓T細(xì)胞能夠快速識(shí)別癌細(xì)胞。給艾美麗使用的是能識(shí)別CD19蛋白的CAR-T，對(duì)于其它的癌癥，則需要更換不同的識(shí)別分子，打造不同的“戰(zhàn)車”，然后分別進(jìn)行臨床試驗(yàn)來檢驗(yàn)治療效果。
既然是試驗(yàn)，就會(huì)有失敗，也會(huì)有成功。就在今年，在一個(gè)針對(duì)AML的臨床試驗(yàn)中，使用的是Celyad公司制造的靶向NKG2D的CAR-T，治療病人后出現(xiàn)了第一例病情完全緩解的例子！這意味著如果重新給春晚福娃娃一個(gè)機(jī)會(huì)，他就不會(huì)因?yàn)榧膊《蔀榇和淼牧餍牵?/p> 5. 戰(zhàn)車，中國(guó)何時(shí)可以有？
美國(guó)第一個(gè)CAR-T已經(jīng)正式批準(zhǔn)了，中國(guó)的情況怎么樣呢？
2017年10月16日，在官方網(wǎng)站ClinicalTrials.gov 搜索CAR-T臨床試驗(yàn)，在美國(guó)開展的有63個(gè)，而在中國(guó)開展的竟然有110個(gè)。
中國(guó)比美國(guó)還強(qiáng)！中國(guó)的戰(zhàn)車也馬上要出來了？
錯(cuò)！錯(cuò)！錯(cuò)！
因?yàn)橹袊?guó)現(xiàn)在做的這些CAR-T臨床研究，全都是白做！全都不能用來作為正式的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，申報(bào)CAR-T在中國(guó)作為正式療法的批準(zhǔn)！
有沒有搞錯(cuò)？這似乎是一個(gè)天大的玩笑，外星人都知道CAR-T現(xiàn)在是最熱的投資?
絕對(duì)沒有！因?yàn)橹袊?guó)CAR-T作為藥品申報(bào)的政策還沒出來，需要等待一份《細(xì)胞制品研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》的正式出臺(tái)，食藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心才能接受第一個(gè)IND申請(qǐng)，也只有等IND批準(zhǔn)了，才能開展正式的藥物臨床試驗(yàn)研究；唯有獲得正式臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，才能報(bào)批藥物。（注：IND，Investigational New Drug Application，新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)）
對(duì)這個(gè)問題有興趣了解更多的，可以讀一下附文：“中國(guó)CAR-T政策簡(jiǎn)史”。
總之，現(xiàn)在很多人都在仰望星空：投資人、研究者、患者及家屬，他們都在等待著這個(gè)有關(guān)CAR-T的重要政策出臺(tái)。
從投資的角度看，如果CAR-T的臨床研究是一個(gè)賽跑，終點(diǎn)是獲得批準(zhǔn)在中國(guó)正式治療，那目前的狀況就是大家都還不知道起跑線在哪。
一切尚未開始。
我建議拿到第一張中國(guó)IND門票的CAR-T公司，可以用開門福娃做代言，同時(shí)也可以給自己定個(gè)小目標(biāo)：一個(gè)億。
點(diǎn)擊率可以讓人網(wǎng)紅，而新的醫(yī)療技術(shù)，才可以救人。
中國(guó)CAR-T政策簡(jiǎn)史
2009年，衛(wèi)生部發(fā)布了《醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)用管理辦法》，把自體干細(xì)胞和免疫細(xì)胞治療列為第三類醫(yī)療技術(shù)。當(dāng)時(shí)批準(zhǔn)進(jìn)入臨床研發(fā)的免疫細(xì)胞治療，主要有DC細(xì)胞和CIK細(xì)胞治療，也就是魏則西花費(fèi)了20萬(wàn)卻沒得到什么好效果的治療方法。
2015年，也正是因?yàn)槲簞t西事件，衛(wèi)計(jì)委取消了對(duì)第三類醫(yī)療技術(shù)產(chǎn)品的審批工作，這意味著同屬于免疫細(xì)胞治療的CAR-T技術(shù)，審批的道路同樣被堵死。
2015年7月20日，衛(wèi)計(jì)委和CFDA聯(lián)合發(fā)布了《干細(xì)胞臨床研究管理辦法》。CAR-T等細(xì)胞治療，目前都是按照這個(gè)管理辦法來進(jìn)行臨床研究，但是，根據(jù)這個(gè)規(guī)定，CAR-T將來會(huì)按照藥品而不是第三類醫(yī)療技術(shù)來監(jiān)管，而且如果將來申請(qǐng)藥品注冊(cè)臨床試驗(yàn)，可以將已獲得的臨床研究結(jié)果作為技術(shù)性申報(bào)資料提交并用于藥品評(píng)價(jià)。注意：這只是注冊(cè)臨床試驗(yàn)的評(píng)價(jià)，而不是藥物審批的評(píng)價(jià)。
2016年底，CDE發(fā)布《細(xì)胞制品研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》的征求意見稿，目前對(duì)這指導(dǎo)原則的修改已經(jīng)接近尾聲，只有正式定稿之后，中國(guó)CAR-T怎么樣作為藥品審批才會(huì)有一個(gè)清晰的軌道，才能開始接受IND申請(qǐng) 。
圖片來源：123rf
