炎癥性腸病的治療概要:炎癥性腸病應(yīng)在放射及內(nèi)鏡檢查等的基礎(chǔ)上確定病變范闡與嚴(yán)重性。內(nèi)科治療。綜合性、個(gè)體化的處理原則,包括采用營(yíng)養(yǎng)、支持、心理、對(duì)癥處理。內(nèi)、外科醫(yī)師共同會(huì)診以確定內(nèi)科治療的限度與進(jìn)一步處理的方法。炎癥性腸病的詳細(xì)治療:
【治療】一、治療原則ibd的治療原則是:
①盡早控制癥狀;
②維持疾病緩解期,預(yù)防復(fù)發(fā);
③評(píng)價(jià)內(nèi)科治療效果,確定內(nèi)外科治療界限。防治并發(fā)癥。由于發(fā)病學(xué)上的某些交叉性,使得ibd的治療有許多共同性,均以控制炎癥、改善生括質(zhì)量及預(yù)防并發(fā)癥等為主要治療原則。就uc而言,結(jié)腸炎多呈急性發(fā)作或靜止與闖歇交替性傾向。在緩薜期,結(jié)腸粘膜可呈正常表現(xiàn),治療以預(yù)防復(fù)發(fā)為原則;活動(dòng)性慢性(輕、中度)結(jié)腸炎患者則以控制炎癥為主;如呈急性重癥結(jié)腸炎表現(xiàn)時(shí),則應(yīng)進(jìn)行積極的強(qiáng)化性內(nèi)科治療,或立即進(jìn)行手術(shù)(結(jié)腸切除術(shù))治療,尤其對(duì)有腸穿孔或腹膜炎證據(jù),或?yàn)闊o(wú)法控制性腸出血、急性中毒性腸擴(kuò)張的病人更為重要。對(duì)cd病人而言,先將其臨床情況作全面評(píng)估。應(yīng)在放射及內(nèi)鏡檢查等的基礎(chǔ)上確定病變范闡與嚴(yán)重性,以及是否有并發(fā)癥等情況,然后制定綜合、個(gè)體化的治療方案。ibd的個(gè)體化治療,需要首先考慮以下問(wèn)題:
①確定初發(fā)抑或復(fù)發(fā):初發(fā)者治療效果好。而復(fù)發(fā)者差。
②疾病的部位與范圍:如直腸炎者90%預(yù)后良好,兒無(wú)惡變;結(jié)腸cd)者病情頑固,療效不如小腸cd.③疾病的活動(dòng)性與嚴(yán)重度:據(jù)此應(yīng)選擇不同的治療方案。
④疾病的病程:uc病程7~10年以上者應(yīng)警惕惡變的發(fā)生。
⑤病人的全身狀況及有無(wú)并發(fā)癥。
⑥醫(yī)患關(guān)系:醫(yī)師與病人的密切配合,是治療成功與否的一個(gè)至關(guān)重要的因素。
二、治療方法(一)潰瘍性結(jié)腸炎的內(nèi)科治療uc處理的原則性意見(jiàn):
①確定uc的診斷。從國(guó)情出發(fā),應(yīng)認(rèn)真排除各種“有因可查”的結(jié)腸炎;對(duì)疑診病例,可按uc治療,并進(jìn)一步隨診,但建議先不用類固醇激素。
②處理中掌握好分級(jí)、分期、分段治療的原則。分級(jí)指疾病的嚴(yán)重度,分為輕、中、重度,采用不同藥物和不同治療方法;分期指疾病的活動(dòng)期、緩解期,活動(dòng)期以控制炎癥丑緩解癥狀為主要目標(biāo),而緩解期應(yīng)繼續(xù)控制發(fā)作,預(yù)防復(fù)發(fā);分段治療指確定病變范圍,以選擇不同給藥方法,如遠(yuǎn)段結(jié)腸炎可用局部治療,廣泛性及全結(jié)腸炎或有腸外癥狀者則以系統(tǒng)性治療為主。
③參考病程和過(guò)去治療情況,以確定治療藥物、方法及療程,盡早控制病情,防止復(fù)發(fā)。
④注意疾病并發(fā)癥,以便估計(jì)預(yù)后,確定治療終點(diǎn),選擇內(nèi)、外科治療方法。注意藥物治療過(guò)程中的毒副作用,隨時(shí)調(diào)整治療。
⑤判斷全身情況,以便評(píng)怙預(yù)后及生活質(zhì)量。
⑥綜合性、個(gè)體化的處理原則,包括采用營(yíng)養(yǎng)、支持、心理、對(duì)癥處理:內(nèi)、外科醫(yī)師共同會(huì)診以確定內(nèi)科治療的限度與進(jìn)一步處理的方法。
1.活動(dòng)期輕、中度uc(1)輕度uc可選用柳氮磺胺吡啶(sasp)或5-氨基水楊酸(5-asa)制劑,如美沙拉秦(masalazine)或奧沙拉秦(oisalazine).從低劑量開(kāi)始,逐漸增至最大劑量:sasp 4~6g/d、美沙拉秦4.8g/d、奧沙拉秦3g/d,每日3-4次給藥。病變局限于直腸或遠(yuǎn)段結(jié)腸者,可用5-asa栓劑塞肛,0.5-lg,每日2次給藥。泡沫劑型5-asa(claversal foam)病人用藥的依從性更好。亦可采用氫化可的松、5-asa制劑甚至中藥進(jìn)行保留灌腸。一般在用藥3周內(nèi)病情出現(xiàn)好轉(zhuǎn)。
(2)中度uc可用上述劑量水楊酸制劑治療,反應(yīng)不佳者適當(dāng)加量或改用糖應(yīng)質(zhì)激素,常用潑尼松30~40mg/d,分次口服。對(duì)于病變局限于直腸或遠(yuǎn)端結(jié)腸者,可酌情使用新研制的多種難吸收性或肝首過(guò)作用增加的局部用腎上腺皮質(zhì)激素類制劑,該類藥物比傳統(tǒng)藥物優(yōu)越,可提島誘導(dǎo)癥狀緩解或內(nèi)鏡與組織學(xué)緩解等療效,而不良反應(yīng)明顯減輕。丁地去炎松(budesonide)首次通過(guò)肝臟時(shí),90%藥物被代謝,用2mg加100ml水保留灌腸,治療uc有敬,其特點(diǎn)是水溶性,無(wú)內(nèi)源性皮質(zhì)醇抑制等副作用。丙酸氯地米松,肝首過(guò)作用強(qiáng)、全身反應(yīng)小,可灌腸治療遠(yuǎn)端uc,不影響病人血清皮質(zhì)醇水平。巰氫可的松(iaocortol pivalate)局部給藥時(shí),抗炎能力高于氫化可的松,尤其適用于遠(yuǎn)端uc,另尚有氫化可的松泡沫劑(foam),從直腸注入5ml,與氫化可的松灌腸療效相同,較灌腸方便,且不妨礙病人的日常生活。
2.活動(dòng)期重癥uc重癥uc包括急性暴發(fā)型(有高熱、腹瀉水樣便、中毒性結(jié)腸擴(kuò)張、便血等)和慢性u(píng)c反復(fù)急性發(fā)作(有高熱、膿血便),_二者均可廣泛分布以至累及全結(jié)腸,腸道粘膜可見(jiàn)無(wú)數(shù)的淺表潰瘍、糜爛、出血,慢性重癥者還可見(jiàn)許多假性息內(nèi)。出血量每目300~500ml,甚至多達(dá)2 000-3000ml,病人常有明顯消瘦和營(yíng)并不良。在這種情況下采用sasp、5一asa等普通治療手段基本無(wú)效,應(yīng)采取以下處理措施:
(1)一般治療維持足夠的飲食平衡,避免任何可能誘發(fā)癥狀的食物。乳糖不耐受的病人應(yīng)予限制乳糖攝入,并適當(dāng)補(bǔ)鈣。對(duì)于腹部絞痛和腹瀉的病人,應(yīng)限制新鮮水果、蔬菜、咖啡因、含二氧化碳和山梨醇的食品。慎用解痙劑廈止瀉劑,以避免誘發(fā)中毒性巨結(jié)腸。密切監(jiān)鋇4病人的生命體征及腹部體征變化。及早發(fā)現(xiàn)和處理并發(fā)癥。
(2)營(yíng)養(yǎng)支持對(duì)采取飲食限制的病人,需每日補(bǔ)充多種維生素及微量營(yíng)養(yǎng)素。因病情加重而住院治療的ibd病人中,發(fā)生蛋白質(zhì)一能量營(yíng)養(yǎng)不良(proteirrenergy malnutrition,pem)者可高達(dá)85%,往往同時(shí)出現(xiàn)維生素、礦物質(zhì)及微量元素等多種營(yíng)養(yǎng)索缺乏,此時(shí)應(yīng)給予完全性腸遭休息療法(total bowel rest therapy)和完全性胃腸外營(yíng)養(yǎng)療法(total par-enteral nutrition,tpn)以補(bǔ)充各種所需的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。除tpn外,還可經(jīng)口攝食完全性要素飲食療法。強(qiáng)化性營(yíng)養(yǎng)支持療法不僅僅只是保證營(yíng)養(yǎng)供應(yīng),更重要的是其對(duì)ibd的治療作用。避免經(jīng)口攝食可減輕腹瀉、腹痛等癥狀,明顯降低胃腸道與胰腺分泌,明顯減少瘺管流出物以及腸道細(xì)菌數(shù),減輕或去除食物因素對(duì)炎性粘膜的損傷和激惹作用,促進(jìn)受損腸粘膜的愈合與再生。
(3)糖皮質(zhì)激素從未用過(guò)ij服糖皮質(zhì)激素者??煽诜娔崴?0~60mg/d,觀察7-10天,如療效明顯則行正規(guī)維持治療。亦可直接靜脈給藥,氫化可的松100mg/d,或氫化潑尼松60mg/d,或甲基潑尼松龍48mg/d.后2種藥物因儲(chǔ)鈉失鉀的副作用較小可作為首選。
(4)促腎上腺皮質(zhì)激素(acth)最近30天內(nèi)未用過(guò)任何皮質(zhì)激索的病人,可用acth 120u,24h連續(xù)靜脈輸注。
(5)免疫抑制劑糖皮質(zhì)激素靜脈用藥7~10天仍無(wú)效時(shí)需考慮靜脈用環(huán)孢霉素。尤其適應(yīng)于未有心理準(zhǔn)備接受手術(shù)者。環(huán)孢霉素,每天4mg/kg,持續(xù)靜滴。用藥期間嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血藥濃度,維持血藥濃度于300~400ng/ml水平。對(duì)于硫唑嘌呤(aza)或6.硫基嗓呤(6-mp)治療無(wú)效的病人,當(dāng)靜脈用環(huán)孢霉素取得療效后。應(yīng)繼續(xù)口服環(huán)孢霉素3—6周,維持其最低血藥濃度于150~300ng/ml.同時(shí)繼續(xù)給干6-mp或aza.環(huán)孢霉素治療可能推遲病人需行手術(shù)的時(shí)間,且生存質(zhì)量可能優(yōu)于行結(jié)腸切除術(shù)者,但是其遠(yuǎn)期療效尚未明確。
(6)抗生素對(duì)于所有高熱、白細(xì)胞增多極度核左移、腹膜炎體征、或巨結(jié)腸的暴發(fā)性型病人,均應(yīng)給予廣譜抗生素以控制腸道繼發(fā)感染??蛇x用第3代頭孢菌素+甲硝唑、或氨卞青霉素+慶大霉素+甲硝唑,靜脈給藥。對(duì)無(wú)明顯中毒癥狀的重癥者,如皮質(zhì)激素僅取得部分療效,病人持續(xù)低熱,使用廣譜抗生素可能有一定療效,可選用氨卞青霉素十慶大霉素+甲硝唑,或第3代頭孢菌素+甲硝唑,靜脈給藥,療程l周。
3.難治性u(píng)c口服sasp制劑、5-asa制劑或激索局部用藥和全身用糖皮質(zhì)激索后,癥狀仍不能緩解者為難治性u(píng)c病例,對(duì)該類病人常需采用免疫調(diào)節(jié)治療。
(1)aza或6-mp長(zhǎng)期治療有效率約60%~70%.用法:aza和6-mp可交替使用,開(kāi)始劑量為50mg/d,逐漸增量,可至最大量為6-mpl.5~2mg/(kg·d),或aza2 5mg/(kg·d).這類藥物在用藥3~6個(gè)月以上才能取得完全的治療反應(yīng),因此,病人常需繼續(xù)維持原劑量潑尼松治療至少2個(gè)月。然后才能減量。用藥期間需定期監(jiān)測(cè)血常規(guī)(第1個(gè)月每周i次;第2個(gè)月隔周1次;以后每月1次).(2)lnfliximab為抗腫痛壞死因子a(tnfa)單克隆抗體,是一雜交嵌臺(tái)iggi單克隆抗體,其分子系列中75%,為人源性。25%為鼠源性。迄今為止。infliximatj·是研究最多的治療cd的生物制劑。1998年5月美國(guó)fda正式批準(zhǔn)inflixinmb用于治療對(duì)常規(guī)保守治療無(wú)效以及活動(dòng)性瘺道形成的中、重度-cd病人。推薦劑量為5mg/kg,靜注。lnfliximab的半衰期為10天。2~4周內(nèi)給藥3次或8周內(nèi)重復(fù)上述劑量并不出現(xiàn)蓄積現(xiàn)象,該藥的代謝及排泄尚不清楚?,F(xiàn)已有初步研究結(jié)果顯示對(duì)難治性潰瘍性結(jié)腸炎可能有益。
4.緩解期uc癥狀緩解后,應(yīng)繼續(xù)維持治療。維持治療療程尚無(wú)定論,但至少應(yīng)維持1年,而近年愈來(lái)愈多的學(xué)者主張長(zhǎng)期維持。目前尚無(wú)證據(jù)提示激素在維持治療中有效,因此,對(duì)于使用激素控制癥狀者,最終目標(biāo)是將激素逐漸減量至停用。而過(guò)渡到氨基水楊酸制劑維持治療。氨基水楊酸制劑維持量為sasp 2g/d、奧沙拉秦(olsatazine)ig/d.病變局限于直腸且療效佳者,可不予維持口服用藥??捎?-asa栓劑0.5~1g塞肛,每3晚l次。由于口服的5-asa迅速?gòu)男∧c吸收難以刊達(dá)結(jié)腸產(chǎn)生療效,因此,近年來(lái)多用高分子材料如乙烯纖維素或丙烯酸樹脂包裹5-asa制成美沙拉秦{masalazine)緩釋片(商品名salofalk),使之能到達(dá)遠(yuǎn)端小腸或結(jié)腸釋放5一asa而發(fā)揮藥效。奧沙拉秦(olsalazine)由二分子5-asa以偶氮鍵連接而成,在結(jié)腸內(nèi)細(xì)菌的作用下起效。0.99g olsalazine相當(dāng)于lg mesalazine.在緩解的維持治療中,對(duì)于左半結(jié)腸或遠(yuǎn)端uc病人,口服olsalazine1g/d優(yōu)于日服緩釋mesalazine 1.2g/d,為了比較循環(huán)系統(tǒng)藥物負(fù)荷和腎損情況,stoa-birketvedt等檢測(cè)了服用等量5-asa的olsalazine和mesalazine后病人血清和尿中5-asa和代謝產(chǎn)物乙酰5-asa的濃度。結(jié)果發(fā)現(xiàn)服用mesalazine病人循環(huán)系統(tǒng)5-asa的負(fù)荷顯著高于olsalaxine,因此olsalazine可能更適合長(zhǎng)期安全使用。olsalazine有一較特殊的作用,即導(dǎo)致回腸分泌性腹瀉,但正因?yàn)檫@種回腸分泌作用,可能讓大便帶有更多的水分而使結(jié)腸粘膜能更好地與5-asa接觸,從而賦予olsalazine更好的治療效果。
(二)克羅恩病的內(nèi)科治療cd處理的原則性意見(jiàn)為:
①治療目的是控制發(fā)作,維持緩解。由于治療時(shí)間長(zhǎng)。應(yīng)注意長(zhǎng)期用藥的不良反應(yīng)。
②確定cd的滲斷。從國(guó)情出發(fā)應(yīng)盡量排除“有因可查”的感染性腸炎、腸道淋巴瘤、白寒病、缺血性結(jié)腸炎等。與腸結(jié)核混淆不清時(shí),應(yīng)先按腸結(jié)核作診斷性治療1~3個(gè)月,觀察療效;擬診為cd者,可按c1)的原則處理。
③掌握分級(jí)、分期、分段治療的原則。分級(jí)治療指確定疾病嚴(yán)重度,按輕、中、重不同程度采用不同的藥物及治療方法;分期治療指活動(dòng)期以控制癥狀為主要目標(biāo),緩解期則應(yīng)繼續(xù)控制發(fā)作,預(yù)防復(fù)發(fā)。應(yīng)使用cdai確定病耕和評(píng)價(jià)療效。分段治療指根據(jù)病變范圍選擇不同藥物和治療方法。腸道cd一般分為小腸型、回結(jié)腸型和結(jié)腸型等。
④參考病程和過(guò)去治療情況選擇藥物、確定療程及治療方法,以盡快控制發(fā)作,防止復(fù)發(fā)。
⑤注意疾病的并發(fā)癥及患者全身情況,確定適當(dāng)?shù)闹委熃K點(diǎn)及內(nèi)、外科治療的界限,提高病人的生活質(zhì)量。
⑥除新的藥物治療外,還包括支持、對(duì)癥、心理治療,特別是營(yíng)養(yǎng)治療的綜合應(yīng)用。對(duì)具體病例則十分強(qiáng)調(diào)個(gè)體化的處理原則。cd的基本治療是內(nèi)科性的,外科手術(shù)主要用于致命性并發(fā)癥的治療,并應(yīng)盡量推遲手術(shù)時(shí)間、縮小手術(shù)范圍,術(shù)后也需藥物維持治療。注意難治性病例的治療。難治性病例是指足量激素(激素抵抗)、5-asa制劑和抗生素治療后癥狀仍無(wú)改善,或激素一旦減量或停藥,疾病即復(fù)發(fā)(激素依賴)者。這類病人外科術(shù)后復(fù)發(fā)率高,且許多病人既往已接受過(guò)手術(shù),再次手術(shù)有發(fā)生短腸綜合征的危險(xiǎn),因此內(nèi)科治療有重要意義。具體方法如下:
(1)aza和6-mp不但能誘導(dǎo)緩解,且能維持緩解。
①誘導(dǎo)緩懈:aza或缸mp50mg/d,可增至最大劑量aza 2.5mg/(kg·d),6-mp 1.5kg/(kg·d).開(kāi)始常需要聯(lián)用激素。1-2個(gè)月后。激素運(yùn)漸減量。治療反應(yīng)多出現(xiàn)于用藥3-6個(gè)月內(nèi)。用藥期間需定期監(jiān)測(cè)血象(第l個(gè)月每周1次,以后每月l次)和肝功能(每3個(gè)月1次).轉(zhuǎn)氨酶異常時(shí),可將藥物堿量33%~50%,在密切監(jiān)測(cè)肝功能(每月l次)下繼續(xù)用藥,出現(xiàn)嚴(yán)重黃疸時(shí),需立即停藥。
②維持緩解:該類藥物維持作用呈劑量依賴特點(diǎn),一般需維持治療量3-4年,而后略減量繼續(xù)用藥,但其最佳療程仍未確定。
(2)甲氨蝶呤(mtx)用于不能耐受aza或6-mp,或這2種藥物無(wú)效者。誘導(dǎo)緩解:25mg,周,肌注,治療反應(yīng)多在3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn),有效后改口服用藥。井在數(shù)月內(nèi)將該藥逐漸減量。聯(lián)用葉酸1mg/d,可減輕該藥的副作用。維持緩解:mix在維持緩解中的作用仍存在爭(zhēng)議。
(3)環(huán)孢霉素誘導(dǎo)緩解:目前靜脈用藥僅推薦用于極嚴(yán)重的難治性病例中。用法:4mg/(kg·d),持續(xù)靜滴,用藥期間需監(jiān)測(cè)血藥濃度。維持緩解:口服用藥對(duì)維持緩解和預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)均無(wú)幫助。
(4)fk506作用機(jī)制與環(huán)孢霉素相似,i]服吸收較環(huán)孢霉素佳,但其副反應(yīng)較大。對(duì)克羅恩病的遠(yuǎn)期療效有待進(jìn)~步評(píng)價(jià)。注意持續(xù)性耐藥病例的治療。持續(xù)性耐藥病例是指經(jīng)正規(guī)5一asa、抗生素、皮質(zhì)激索和免疫調(diào)節(jié)劑治療后仍持續(xù)有慢性活動(dòng)性癥狀者??刹扇¢L(zhǎng)期小劑量糖皮質(zhì)激素治療,維待緩解的最低有效劑量,隔日給藥。但該治療方法不能降低疾病的復(fù)發(fā)率。另外,全靜脈營(yíng)養(yǎng)(tpn)或經(jīng)腸遭要素飲食也不失為一種有效的輔助治療方法。
(三)ibd的外科治療1.潰瘍性結(jié)腸炎的外科治療uc雖然是一十內(nèi)科疾病。但有很大一部分病人最終需要手術(shù)治療,而且手術(shù)可以治愈,這點(diǎn)與crohn病明顯不同。
①絕對(duì)指征:大出血、穿孔、明確的或高度懷疑癌腫以及組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)重度異型增生或腫塊性損害中出現(xiàn)輕中度異型增生。正規(guī)內(nèi)科治療失敗和兒童生長(zhǎng)發(fā)育遲緩,如能在兒童青春期之前進(jìn)行手術(shù)治療,可以避免對(duì)生長(zhǎng)發(fā)育造成不良影響。
②相對(duì)指征:重度uc伴中毒性巨結(jié)腸,靜脈用藥無(wú)效者;內(nèi)科治療癥狀頑固、體能下降、對(duì)類固酵激素耐藥或依賴者;或uc合并壞疽性膿皮病、溶血性貧血等腸外并發(fā)癥者;藥物不能控制的潰結(jié)腸道外表現(xiàn)如硬化性膽管炎、強(qiáng)直性脊柱炎、結(jié)節(jié)性紅斑、血栓性疾病、服病、藥物治療的并發(fā)癥。全結(jié)腸直腸切除、肛管粘膜剿除和回腸造袋術(shù)/回腸肛管套人式吻合術(shù)伴回腸造口是目前直用較廣的手術(shù)方式。由于該術(shù)式保留了肛門括約肌功能,病人韻生活質(zhì)量明顯提高,因此受到普遍歡迎。該手術(shù)禁忌證是:肛門失禁、crohn病和直腸腫瘤病人。造袋術(shù)的遠(yuǎn)期并發(fā)癥包括回腸肛管吻合口狹窄、吻合口瘺、貯袋炎、局部惡變及貯袋無(wú)功能。吻臺(tái)口狹窄的主要原因是回腸遠(yuǎn)端缺血或吻臺(tái)口有張力,以及局部感染或吻合口瘺,其發(fā)生率在4%一16%.合并有肛周病變甚至感染或肛門失禁時(shí)造袋失敗率較高,應(yīng)盡量避免。貯袋炎的發(fā)生率在31%左右,其確切的發(fā)病機(jī)制尚不明確。貯袋炎的臨床表現(xiàn)主要為腹部絞痛、腹瀉大便次數(shù)增多、水樣便、便血或合并有發(fā)熱。治療并不困難。多數(shù)病人可以用甲硝唑或環(huán)丙沙星控制癥狀,極少數(shù)病人需進(jìn)行近端造口以緩解癥狀。
2.cmhn病的外科治療emlm病主要發(fā)生于斯堪地納維亞、西北歐、北美和澳大利亞等地,亞洲本不屬于高發(fā)區(qū)。但近年來(lái)其發(fā)病率有上升趨勢(shì)。cmhn病是內(nèi)科疾病,病因尚不十分明確,主要依賴藥物治療。但由于目前尚無(wú)有效藥物控制其發(fā)作,因此復(fù)發(fā)率很高,并且可能出現(xiàn)多種并發(fā)癥,包括腫瘤。這些并發(fā)癥均需要進(jìn)行外科冶療,但外科治療同樣不能根除病因,而且由于反復(fù)腸切除,部分病人最終將因剩余小腸過(guò)少而出現(xiàn)短腸綜合征,所以外科治療僅限于藥物治療無(wú)效并有嚴(yán)重并發(fā)癥的crohn病。
(四)治療進(jìn)展以往lbd的治療,一直局限于柳氮磺胺吡啶或全身及局部應(yīng)用糖皮質(zhì)激素。近年來(lái),免疫抑制劑的廣泛應(yīng)用,使ibd療效有了較大提高。最新進(jìn)展不僅包括新臺(tái)成的化合物和藥物的新釋放方式,還建立了一種壘新的治療模式,印生物療法,包括采用嵌合體性并已人體化的單克隆抗體、重組細(xì)胞因子、重組免疫粘附、寡肽性受體協(xié)同劑和拮抗劑以及反義寡核苷酸。這些制劑的迅速發(fā)展廈其在臨床的特殊作用和廣泛用途,極大地豐富了ibd的治療,可以預(yù)見(jiàn)。細(xì)胞和基因技術(shù)在不久的將來(lái)會(huì)直接用于ibd的治療。
1.傳統(tǒng)3大類藥物改良傳統(tǒng)3大類藥物,即水楊酸類、皮質(zhì)類固醇類和免疫抑制劑類的研究近年來(lái)取得很大進(jìn)展,藥品商提供了充分的選擇余地。如5.氨基水楊酸(5.asa)的各種控釋、緩釋制劑,取代磺胺的各種載體制劑,加強(qiáng)了局部抗炎效果、減少了副作用。皮質(zhì)類固醇的新型制劑,如丁地去炎松、倍氯米松等都大大提高療效而減少副作用。局部治療劑除栓劑、水劑外,還有泡沫劑和凝膠,不僅用于控制發(fā)作,還可維持治療。免疫抑制劑在西方國(guó)家使用相當(dāng)普遍,配合血藥濃度監(jiān)測(cè)使用十分安全。環(huán)孢霉素翔于uc多數(shù)可獲癥狀緩解、推遲手術(shù)。類似于環(huán)孢紊作用的他克奠司(tacrolimus,又稱fk.506)對(duì)兒童難治性ibd及成人廣泛小腸病變病人治療有效,且不良反應(yīng)較小。另一免疫抑制劑麥考酚酯(商品名驍悉)可抑制淋巴細(xì)胞中肌苷單磷酸鹽轉(zhuǎn)化為鳥苷單磷酸,從而坪制具有細(xì)胞毒性的t細(xì)胞增殖及b細(xì)胞抗體的產(chǎn)生,500mg每天2次,或15mg/(kg·d)用于ibd病人,臨床癥狀可獲改善,藥物吸收與耐受性均較好。
2.生物治療藥物一新型免疫療法由于細(xì)胞因子或炎性因子在ibd的發(fā)病中起關(guān)鍵作用,因此,通過(guò)對(duì)各種促炎細(xì)胞因子的阻斷與抗炎因子的促進(jìn)和補(bǔ)充,有可能達(dá)到緩解ibd炎癥反應(yīng)的目的。目前國(guó)內(nèi)外正進(jìn)行有關(guān)細(xì)胞因子(重組Ⅱ-lo、重組il-11等)、細(xì)胞因子抗體(tnf-a單抗、tnf-a抑制物和il-l抗體等)治療ibd的基礎(chǔ)和臨床研究。并取得了初步的成果。
(1)細(xì)胞因子抗體當(dāng)抗原存在時(shí),即可通過(guò)巨噬細(xì)胞(或其他抗原遞呈因子)與cd4t細(xì)胞協(xié)同刺激。使t細(xì)胞激活,分泌臥2,從而參與自分泌及細(xì)胞克隆化。目前除抗cd4抗體及cd4t細(xì)胞亞群th1與th2的研究外,重組抗腫瘤壞死因子(tnf)單克隆抗體(infliximab或稱remicade)在ibd治療中取得了重大進(jìn)展。單劑量(5mg/kg)可使難冶性克羅恩病緩解4個(gè)月。人體化的抗tnfa單克隆抗體gd p57l及其他tinf抑制劑,包括核因子+kb(nf-kb)反義寡核苷酸p65,亦已開(kāi)始在克羅恩病人中研究試用。
(2)抗炎癥細(xì)胞因子il-10是典型的抗炎與免疫抑制性細(xì)胞因子,在腸道粘膜內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定中發(fā)揮重要作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,對(duì)il-10基因缺陷小鼠結(jié)腸炎有預(yù)防作用。對(duì)gcs難治性克羅恩病病人,用il-lo每天0.5—2sμg/kg,3周后病人癥狀及內(nèi)鏡隨訪所見(jiàn)改善,cdai下降,且耐受性良好。炎癥性細(xì)胞因子1l-6與p130受體結(jié)合而發(fā)揮作用。il-6拮抗劑及il-6成員中的il- 11(外源性重組人il-11)正成為治療ibd的藥物。
3.強(qiáng)化性營(yíng)養(yǎng)支持療法因病情加重而住院治療的ibd病人中,發(fā)生蛋白質(zhì)一能量營(yíng)養(yǎng)不良(protein'energy malnulrifion,pem)者可高達(dá)85%,往往同時(shí)包括維生素、礦物質(zhì)及微量元素等多種營(yíng)養(yǎng)素缺乏。此時(shí)應(yīng)給予完全性腸道休息療法(total bowel rest therapy)和全胃腸外營(yíng)養(yǎng)療法(1total parenteral nutrition,tpn).tpn的適應(yīng)證包括重癥或病情惡化的ibd病人、內(nèi)科治療無(wú)效者、手術(shù)前必須先于糾正營(yíng)養(yǎng)及代謝障礙者等。除tpn外,還可經(jīng)口攝食完全性要素飲食療法。強(qiáng)化性營(yíng)養(yǎng)支持療法不僅僅只是保證營(yíng)養(yǎng)供應(yīng),更重要的是其對(duì)ibd的治療作用。避免經(jīng)口攝食可使腹瀉、腹痛減輕,胃腸道與胰腺分泌明顯降低,瘺管流出物以及腸道細(xì)菌數(shù)明顯減少。并能減輕或去除食物因素對(duì)炎性粘膜的損傷和激惹作用,從而促進(jìn)損傷粘膜的愈合與再生。
4.微生態(tài)治療腸道菌群是胃腸道炎癥的主要刺激物,宿主中菌群通過(guò)特異性抗原和非特異性抗原刺激機(jī)體免疫反應(yīng)。調(diào)節(jié)這些腸道菌群已表明可有益于ibd治療。促生療法(probiotie therapy)現(xiàn)已認(rèn)為是2l世紀(jì)的一種治療ibd的概念,即通過(guò)口服nissle株大腸桿菌來(lái)j頁(yè)防克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎的復(fù)發(fā)。最近研究表明,某些乳酸桿菌株通過(guò)上調(diào)腸遭lga及抗炎細(xì)胞因子(il-6.il-10)的分泌而發(fā)揮保護(hù)性免疫調(diào)節(jié)作用,已用于慢性。[bd病人的治療。直接改善腸遭微環(huán)境在1bd治療中逐漸受到重視。有報(bào)道使用減毒腸蠕蟲可將cd病人的粘膜細(xì)胞因子由th1型轉(zhuǎn)換為th2型,可解釋對(duì)腸蠕蟲的免疫暴露減少是西方國(guó)家cd發(fā)病率高的原因之一。有證據(jù)表明,腸道定居菌群是ibd炎癥過(guò)程中必需的輔因子??诜股仉m然可以調(diào)整腸道菌群,但在無(wú)并發(fā)癥病人中的效果不佳,且缺乏特異性,存在機(jī)會(huì)苗過(guò)度生長(zhǎng)以及抗生紊耐藥等缺點(diǎn)。而微生態(tài)制劑不僅可以改變腸道菌群,參與同致炎性微生物的競(jìng)爭(zhēng)性代澍,還能在免疫水平上影響粘膜防御和上皮功能,在ibd動(dòng)物模型中已觀察到初步療效。
5.神經(jīng)免疫嗣節(jié)劑與ibd有關(guān)的促炎神經(jīng)肽有p物質(zhì)、血管活性腸肽(vip)、神經(jīng)肽y等。而降鈣素基因相關(guān)肽、生長(zhǎng)抑素以及蛙皮素具有明顯的抗炎作用。生長(zhǎng)抑素及其類似物、p物質(zhì)拮抗劑及利多卡因膠狀灌腸劑可影響腸血管通透性和腸道分泌,直接作用于免疫活性細(xì)胞,改變細(xì)胞因子釋放、澈活和促進(jìn)肥大細(xì)胞脫顆粒反應(yīng),從而發(fā)揮治療作用。
6.粘附和游集可影響免疫細(xì)胞粘跗和游集的物質(zhì)包括一大組化學(xué)趨向因子。其中具有最突出作用的是細(xì)胞間粘附分子(iccm-1).從理論上講通過(guò)阻斷化學(xué)趨向因子的作用有可能緩解免疫細(xì)胞的過(guò)度粘附和游集,從而減輕免疫反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)icam-1的反義寡核苷酸(isls-2302)對(duì)cd有明顯的治療作用。而人工合成的選擇素可防止白細(xì)胞粘附,對(duì)動(dòng)物結(jié)腸炎模型治療有效。
7.修復(fù)與重建主要是促使受傷的腸粘膜上皮得至4迅速和有效的修復(fù)與重建。這些物質(zhì)包括三葉肽(trefoil)、膚生長(zhǎng)因子、上皮生長(zhǎng)因子、血管上皮生長(zhǎng)因子、角蛋白細(xì)胞生長(zhǎng)因子、重組人基因生長(zhǎng)激素(rgh)以及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子a等。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中均表明對(duì)ibd有效。但尚待進(jìn)行人體試驗(yàn)。
8.阻斷非特異性炎癥與損傷介質(zhì)的作用非特異性炎癥與損傷介質(zhì)主要包括花生四烯酸代謝物(如fcf2、白三烯b2曲以及血栓烷b2等)、自由基(反應(yīng)性氧代謝和一氧化氮等)、血小板活化因子和多種蛋白酶。通過(guò)阻斷非特異性炎癥與損傷介質(zhì)的作用有可能緩解ibd病情。據(jù)報(bào)道5-脂氧化酶抑制劑zileutien、mk+591血栓烷抑制劑ridagml、血小板括化因子抑制劑及口限腸溶魚油制劑等可以緩解ibd.9.干細(xì)胞移植骨髓或周圍血干細(xì)胞移植后的強(qiáng)化性骨髓移植或骨髓消融性化療已用于多種自身免疫性疾病(如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎與多發(fā)性硬化癥等).目前這一治療已試用于ibd,有可能成為ibd重要治療方法。
10.基因治療自從發(fā)現(xiàn)了能在炎癥腑牯膜表達(dá)調(diào)節(jié)抗炎性細(xì)胞因子的病毒載體以后,ibd的基因治療出現(xiàn)了新的曙光。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示將缺陷人隙病毒(ads)與il-l0/10il-4edna的重組體轉(zhuǎn)染小鼠后,通過(guò)表達(dá)il-10、il-4可預(yù)防和改善小鼠腸道炎癥,降低血清和腸粘膜硎。y的水平。另外,在轉(zhuǎn)錄水平上能阻斷nnkb的抑制因子(ikb)突變體基因也能與病毒載體重組,通過(guò)基因轉(zhuǎn)染的方法將這種重組體轉(zhuǎn)導(dǎo)到腸粘膜并表選ikb,從而發(fā)揮其治療作用。
三、治療策略(一)強(qiáng)調(diào)治療的綜合性和個(gè)體化,并按照一定的方案進(jìn)行治療。ibd的治療歷來(lái)強(qiáng)調(diào)綜合性、個(gè)體化。并按照一定的方案進(jìn)行治療。早年有truelove分度治療的方案及重癥病人強(qiáng)化5 日治療方案。近年有kombluth、sachar及hanauer等草擬的治療指南作為美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)推薦的治療方案。在確定病程、病型、病期、分度、部位以及有無(wú)并發(fā)癥的基礎(chǔ)上,采用規(guī)范治療方案,得到國(guó)外廣泛的認(rèn)同。2000年在成都召開(kāi)的全國(guó)炎癥性腸病學(xué)術(shù)會(huì)上。學(xué)者們參照和借鑒國(guó)外經(jīng)典方案的原則,結(jié)合國(guó)情推薦ibd處理方案。其中疾病的嚴(yán)熏度、活動(dòng)性和部位尤為重要,即再三強(qiáng)調(diào)分級(jí)、分期、分部治療的概念。在綜合治療中,我國(guó)過(guò)去對(duì)營(yíng)養(yǎng)治療重視不足。而在美國(guó)大約70%的病人從營(yíng)養(yǎng)治療中獲益,因此今后應(yīng)予特別重視。炎癥性腸道疾病的外科治療是一個(gè)十分復(fù)雜的問(wèn)題,雖然crohn病和潰瘍性結(jié)腸炎被歸為同一類疾病,但二者在外科治療原則和方法上截然不同。如果治療原則應(yīng)用不當(dāng),不但不能取得滿意的療效,而且可能導(dǎo)致不可挽回的后果,因此在進(jìn)行外科治療之前。應(yīng)盡可能明確診斷,并了解病變的范圍和程度,以便采取合理的治療措施,但有時(shí)診斷的確立十分困難,甚至在手術(shù)數(shù)年后方得以明確,這就需要對(duì)病人進(jìn)行積極的隨訪,根據(jù)病情的變化調(diào)整治療方案。此外,內(nèi)外科醫(yī)師的共同會(huì)診,有利于治療方案的實(shí)施和手術(shù)時(shí)機(jī)、方式的選擇。還應(yīng)特別強(qiáng)調(diào)本病的維持治療,一般主張以水楊酸類藥物維持為主,部分病人可合用免疫抑制劑。維持時(shí)間至少應(yīng)為1~2年,有的需要更長(zhǎng)時(shí)間,甚至終生維持。由于本病反復(fù)發(fā)作有癌變的可能,因此,應(yīng)予長(zhǎng)期隨訪。綜合的、分階段治療方案的實(shí)施??梢杂行Э刂萍膊“l(fā)作的程度與頻度,改善病人的生活質(zhì)量。從綜合、規(guī)范的治療指南中為病人制訂分級(jí)、合理的治療方案,必要時(shí)使用各種新的免疫治療或與傳統(tǒng)藥物的重新組合。包括tnf-a單抗等在內(nèi)的新的聯(lián)合治療方案,亦有可能更有針對(duì)性地使用新的信號(hào)傳導(dǎo)抑制劑及對(duì)易感基因進(jìn)行修飾的基因治療,以有救控制發(fā)作、維持緩解,提高ibd的療效和病人的生活質(zhì)量。由于目前對(duì)ibd的發(fā)病機(jī)制仍不十分清楚,因此需加強(qiáng)有關(guān)研究,并通過(guò)深入研究ibd的發(fā)病機(jī)制獲取診斷和治療的新知識(shí)、新技術(shù),結(jié)合對(duì)動(dòng)物模型與人體疾病的研究,為人類藥物治療提供精確的答案。
(二)掌握國(guó)內(nèi)外治療ibd的最新進(jìn)展。ibd的治療近年來(lái)有較大進(jìn)展。治療的重點(diǎn)是針對(duì)發(fā)病機(jī)制的各個(gè)重要環(huán)節(jié)予以阻斷。雖然感染因子、遺傳易感性、免疫異常等方面可以作為阻斷的目標(biāo),但研究最多的仍是對(duì)免疫反應(yīng)異常的干預(yù)。有人提出針對(duì)導(dǎo)致炎癥聯(lián)級(jí)反應(yīng)中1、2個(gè)關(guān)鍵的細(xì)胞因子予以治療,可以有效阻斷免疫反應(yīng)性損傷,達(dá)到治療的目的。在有關(guān)的治療藥物中,人們熟知的水楊酸類藥物、皮質(zhì)類激素和免疫抑制劑仍然是治療的關(guān)鍵藥物,西方國(guó)家層出不窮的各種新的有關(guān)制劑給人們提供了多種選擇的機(jī)會(huì),如5-asa各種口服的控釋藥物、緩釋藥物、皮質(zhì)類固醇的局部治療藥物以及靜脈使用的免疫抑制劑等相繼問(wèn)世,使本病的療效和預(yù)后大大改觀。此外,近年來(lái)發(fā)展起來(lái)的新型免疫療法,主要針對(duì)巨噬細(xì)胞和t淋巴細(xì)胞分化、轉(zhuǎn)錄、表達(dá)中的關(guān)鍵步驟,在細(xì)胞的分子水平上進(jìn)行干預(yù),包括對(duì)磷脂、花生四烯酸代謝過(guò)程中某些關(guān)鍵步驟進(jìn)行阻斷,如磷酸二酯酶抑制、胞核因子(ni-kb)抑制及各種促炎細(xì)胞因子的阻斷與抗炎因予的促進(jìn)和補(bǔ)充,以達(dá)到消除炎癥反應(yīng)的目的。研究最多的是腫瘤壞死因子(’rnf),困其枉t細(xì)胞依賴的腸道炎癥中起著重要促進(jìn)作用,是細(xì)胞因子剛絡(luò)中的關(guān)鍵因子。1993年開(kāi)始了tnf-a單抗的臨床試驗(yàn),療效達(dá)80%,而對(duì)照組療效僅21%.目前該藥已在歐美各國(guó)投放市場(chǎng),成為cd病人的福音,主要用于常規(guī)治療無(wú)效的頑固性cd、有痿管形成者及對(duì)皮質(zhì)類固醇依賴者,可惜價(jià)格昂貴,影響其廣泛使用。此外,尚有重組il-lo、Ⅱ-12與il-18拮抗劑、ifn-γ單抗、il-ira制劑的使用,療效尚待觀察。雖然該類藥物對(duì)uc的療效雖然遠(yuǎn)不如cd理想,但學(xué)者們寄希望于針對(duì)粘附分子家族成員和血栓素酶抑制劑與肝素的治療,有可能對(duì)uc的治療發(fā)揮巨大作用。最近,國(guó)外報(bào)道反應(yīng)停與己酮可可堿可能具有nf-γb抑制劑類似作用,對(duì)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳遞有抑制作用,從而使t細(xì)胞促炎因子的作用降低,可達(dá)到抑制炎癥反應(yīng)的目的。噻唑烷二酮類糖尿病治療藥物如羅格列酮可能亦有類似作用。以上說(shuō)明在闡明ird分子發(fā)病機(jī)制的基礎(chǔ)上,針對(duì)不同層面的靶向藥物,特別是生物制劑,可以使該病的治療效果大為改觀。