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無(wú)傳染性

常見(jiàn)癥狀：出血傾向、 血腫形成、 異常出血、 拔牙后出血不止、 關(guān)節(jié)腔內(nèi)出血
血友病乙的臨床表現(xiàn)與血友病甲相似，主要為出血和出血引起的并發(fā)癥以及替代治療引起的并發(fā)癥。臨床表現(xiàn)不能與血友病甲鑒別。出血傾向的嚴(yán)重性與fⅨ:c水平相關(guān)。反復(fù)關(guān)節(jié)出血導(dǎo)致慢性血友病性關(guān)節(jié)病變和血腫形成，是其特征性的出血臨床表現(xiàn)。創(chuàng)傷后出血、拔牙出血和手術(shù)后出血常見(jiàn)，并較嚴(yán)重，需要替代治療才能止血。血友病乙的出血與創(chuàng)傷有關(guān)，“自發(fā)性出血”時(shí)也有創(chuàng)傷，只是創(chuàng)傷輕微不易引起注意。
根據(jù)出血的嚴(yán)重性和fⅨ:c水平，可分為重型(fⅨ:c<2%)、中型(fⅨ:c2%~5%)、輕型(fⅨ:c 5%~25%)和亞臨床型(fⅨ:t225%~45%).也有將fⅨ:t25%~40%分為輕型而無(wú)亞臨床型。應(yīng)注意fⅨ:c測(cè)定誤差波動(dòng)較大，分型時(shí)必須結(jié)合臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重性。重型、中間型和輕型約各占血友病乙的1/3.
根據(jù)病史、家族史和實(shí)驗(yàn)室檢查典型病例診斷并不困難。fⅨ:c測(cè)定具有診斷意義。一些輕型病例或亞臨床型病例由于無(wú)明顯出血病史容易漏診，常在外傷、拔牙和手術(shù)后出現(xiàn)異常出血而得到診斷。

【診斷檢查】男性患者，有家族史者符合x(chóng)連鎖隱性遺傳，女性純合子型可發(fā)病，但非常少見(jiàn)。關(guān)節(jié)、肌肉和深部組織自發(fā)性或于輕微損傷、手術(shù)后出血，易引起關(guān)節(jié)畸形和血腫。
一、實(shí)驗(yàn)室檢查1.初篩試驗(yàn) 各型血友病乙的初篩試驗(yàn)結(jié)果同血友病甲，確診須用糾正試驗(yàn)，fⅨ存在血清中而不存在于硫酸鋇或氫氧化鋁吸附血漿中。因此，如aptt、biggstgt異常可被正常血清所糾正。而不被吸附血漿糾正，即可診斷為本病。stgt可出現(xiàn)假陰性結(jié)果，故臨床癥狀似血友病乙而stgt正常，不能排除本病。
2.fix:c的測(cè)定(一期法)用重型血友病b的基質(zhì)血漿測(cè)定，這是簡(jiǎn)易和常用的方法。正常人的Ⅸ:c濃度為98. 08土1.29%.Ⅸ:c濃度的測(cè)定有助于血友病乙按臨床嚴(yán)重程度進(jìn)行分型。Ⅸ:c水平在同一家系的患者非常接近，說(shuō)明Ⅸ:c水平與家族的遺傳基因有關(guān)。
3.fⅨ:cag的測(cè)定 在典型的血友病b患者Ⅸ:cag是降低的。但在變異型的患者，其Ⅸ:cag可以正常。
4.分子生物學(xué)診斷 fⅨ基因缺陷主要有下列類型：
1)基因缺失：大片段的基因缺失導(dǎo)致血液中很少或無(wú)fⅨ,為重型血友病乙。目前已發(fā)現(xiàn)的基因缺失32種之多，基因缺失的長(zhǎng)度從250kb到僅1個(gè)核基酸。導(dǎo)致閱讀框架的改變。大段基因缺失?？捎没蛳耷忻阜治鲎R(shí)別。
2)基因插入：目前報(bào)道僅兩種：因子Ⅸsalvador在內(nèi)含子e中插入6kb長(zhǎng)的dna.影響了突變因子Ⅸ的合成；fⅨsydney的突變salvador,則為內(nèi)含子f中插入了基因0.2~1kb片段。
3)拼接部位的突變：也只報(bào)道了兩種：ox-ford 1的點(diǎn)突變(g>t位于堿基205b,外顯子Ⅵ的3’端切接位點(diǎn)gt->gg的點(diǎn)突變發(fā)生在外顯子Ⅲ3’端。
4)無(wú)義突變：點(diǎn)突變發(fā)生在閱讀框架內(nèi)產(chǎn)生終止密碼tga,截?cái)嗟耐蛔円蜃英我蚍€(wěn)定性不同或降解或分泌，目前共發(fā)現(xiàn)達(dá)10種。
5)錯(cuò)義突變：點(diǎn)突變的結(jié)果使一個(gè)氨基酸被另一氨基酸所取代，從而改變fⅨ生物合成，文獻(xiàn)報(bào)道錯(cuò)義突變發(fā)生的部位有：
①前導(dǎo)肽裂解過(guò)程；
②影響酶原激活；
③影響蛋白質(zhì)復(fù)合物的形成；
④影響酶催化過(guò)程等；總計(jì)約發(fā)現(xiàn)點(diǎn)突變種類達(dá)51種，可致輕、中、重各血友病乙的表現(xiàn)。錯(cuò)義突變是血友病乙常見(jiàn)的基因缺陷。許多交叉反應(yīng)物質(zhì)陽(yáng)性(crm+)變異型均為錯(cuò)義突變所致。
6)啟動(dòng)子部位的突變：這種突變只報(bào)道3種類型；
①啟動(dòng)子t-20→a;
②啟動(dòng)子g-6→t;
③啟動(dòng)子+13堿基a單一缺或a+13→t.二、診斷本病診斷依據(jù)：
①臨床表現(xiàn)與血友病甲相同，但輕、中型較多；
②簡(jiǎn)易凝血活酶生成試驗(yàn)不能肯定診斷時(shí)，應(yīng)以biggs法為準(zhǔn)；
③應(yīng)作血漿因子Ⅸ:c測(cè)定，以確診和分型；
④有條件者，可作因子Ⅸ缺陷的基因診斷，以指導(dǎo)治療和遺傳咨詢；
⑤測(cè)因子Ⅸ:ag可區(qū)別crm-(Ⅸ:ag正常)和crmr(Ⅸ:ag減少)型，用生腦粉(組織凝血活酶)測(cè)pt,以診斷血友病乙變異型(bm、占本病5%,fⅨ:ag正常，pt延長(zhǎng)).【鑒別診斷】本癥尚需與獲得性ptc缺乏癥鑒別：常見(jiàn)于新生兒，維生素k缺乏，肝功能障礙(如肝硬化),以及服用雙香豆素等藥物引起因子Ⅸ合成減少，常伴有其他依賴維生素k的凝血因子減少，維生素k可糾正。

1.首先應(yīng)與血友病甲鑒別 兩者具有同樣的遺傳類型和出血癥狀，但實(shí)驗(yàn)室檢查容易做出鑒別。

2.其他出血性疾病如血管性血友病和其他凝血因子缺乏癥可以根據(jù)臨床特點(diǎn)、遺傳類型以及實(shí)驗(yàn)室檢查加以鑒別。

3.血友病乙還需與獲得性維生素k依賴因子缺乏鑒別，肝病，雙香豆素類藥物以及長(zhǎng)期使用抗生素可引起維生素k缺乏，但這些情況下一般有多個(gè)維生素k依賴因子而不是僅fⅨ缺乏。發(fā)生于非血友病的獲得性fⅨ抑制物非常罕見(jiàn)。

(一)治療
治療原則同血友病甲，主要為fⅨ的替代治療。主要制劑有新鮮血漿或新鮮冰凍血漿、凝血酶原復(fù)合物、高度提純的fⅨ和重組fⅨ.fⅨ半衰期為18~24h,應(yīng)每12~24小時(shí)輸注1次才能維持血液fⅨ水平，嚴(yán)重出血或手術(shù)患者應(yīng)12小時(shí)1次。與fⅧ不同，輸注后的fⅨ約50%彌散至血管外，彌散半衰期約5h,因而輸入fⅨ的回收率約50%,每kg體重輸注1個(gè)單位(u)患者fix水平僅提高1%,期望將fix提高到與fⅧ一樣水平，輸入fⅨ劑量應(yīng)增大1倍?？砂聪率龉接?jì)算：需輸fⅨ量(u)=(期望fⅨ水平-患者現(xiàn)有fix水平)×體重(kg).如患者體重50kg,期望fix達(dá)到20%,原fⅨ為0,則需fⅨ=(20-0)×50=1000u.達(dá)到此要求需輸血漿1000ml,全血約2000ml,心臟負(fù)荷過(guò)重，因而血漿和全血均不是治療的理想制劑。凝血酶原復(fù)合物含fⅡ、fⅦ、fⅨ和fⅩ,含量標(biāo)定以fⅨ為準(zhǔn)。fⅨ劑量單位(u)的定義與fⅧ相同，即1u相當(dāng)于平均正常新鮮血漿1ml所含的fⅨ.凝血酶原復(fù)合物在制備過(guò)程中部分凝血因子已被激活，可能導(dǎo)致血栓形成和dic,國(guó)產(chǎn)凝血酶原復(fù)合物制劑中已加入一定量的肝素。激活的凝血酶原復(fù)合物(制備過(guò)程中加入了控制激活的工序)能治療fⅧ抑制物和fⅨ抑制物這與含有部分激活的因子能旁路激活fⅩ有關(guān)。
國(guó)外已有高純度的fⅨ制劑和重組fⅨ,沒(méi)有凝血酶原復(fù)合物引起血栓形成和dic的危險(xiǎn)。
各種出血情況下替代治療需達(dá)到的fⅨ期望水平、替代治療維持時(shí)間以及應(yīng)輸注的fⅨ量。只是輸注劑量應(yīng)是fⅧ劑量的1倍。
治療副作用如同血友病甲，可能出現(xiàn)的并發(fā)癥為血液傳染病毒的傳播，如肝炎尤其乙型肝炎和丙型肝炎。艾滋病毒的傳染曾是國(guó)外未采取病毒滅活前血友病患者的嚴(yán)重并發(fā)癥。國(guó)內(nèi)生產(chǎn)的凝血酶原復(fù)合物已進(jìn)行了病毒滅活。輸注反應(yīng)如發(fā)熱、寒戰(zhàn)和皮疹等可能發(fā)生。反復(fù)替代治療可使血友病乙患者產(chǎn)生同種抗體，但發(fā)生率遠(yuǎn)低于血友病甲，估計(jì)約為3%.
(二)預(yù)后
預(yù)后取決于出血嚴(yán)重性和是否進(jìn)行替代治療，治療并發(fā)癥如肝炎或同種抗體存在影響患者的預(yù)后。一般而言，有替代治療保證的患者可達(dá)到正常人相同的壽命。
血友病乙與血友病甲一樣要面臨反復(fù)出血帶來(lái)各種并發(fā)癥。除關(guān)節(jié)變形外，慢性活動(dòng)性肝炎、慢性遷延性肝炎，于1985年以前，在血友病患者中十分常見(jiàn)。另外，在美國(guó)約有50%的年齡較大的血友病乙患者h(yuǎn)iv陽(yáng)性，但是，在1985年以后開(kāi)始接受治療的血友病乙患者可能具有與正常人相同的預(yù)期壽命。重型血友病乙患者可能在多次輸注后產(chǎn)生抑制物，從而使治療的難度大為加大。2%~6%重型血友病乙患者產(chǎn)生針對(duì)fⅨ的抗體，這些抗體多數(shù)屬于igg4和kappa輕鏈亞型。產(chǎn)生抗體的患者多是由于突變?cè)斐裳h(huán)中無(wú)fⅨ存在，但是，也有例外情況。